Seksten år gamle Cady Heron flytter tilbake til USA fra Kenya sammen med moren sin. I Kenya har Cady fått hjemmeundervisning, men nå skal hun begynne på North Shore High School. Hun blir først venner med outsiderne Janis 'Imi'ike and Damian Hubbard, som introduserer henne for det sosiale hierarkiet på skolen. Men så blir Cady ønsket velkommen øverst i hierarkiet av den populære jentegruppen "The Plastics", ledet av den manipulerende Regina George, og Janis overtaler Cady til å infiltrere gruppen for å få hevn over sin tidligere bestevenninne. "Mean Girls 2024" er Tina Feys nye vri på den moderne klassikeren "Mean Girls" fra 2004.
